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Wikipedia 英語記事「HIV(ヒト免疫不全ウイルス)の構造とゲノム」の日本語訳 その1

この記事は、2021年12月13日現在のWikipedia 英語記事「Structure and genome of HIV」を日本語翻訳したものである。

en.wikipedia.org

この情報は、Wikipediaの英語ページのみにあり、まだ日本語ページは存在していません。結構しっかりした内容で発信するのに有用だと思いましたので、このwikipedia記事の日本語訳を作成することにしました。

概要

1983年に、HIV(human immunodeficiency virus, ヒト免疫不全ウイルス)が発見されて以来、HIVのゲノムやタンパク質の研究が盛んに行われている*1 *2。 当初、原因となるウイルスは、ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)の一種であると考えられていた。当時、HTLVはヒトの免疫系に影響を与え、特定の白血病を引き起こすことが知られていた。しかし、パリのパスツール研究所の研究者が、エイズ患者からそれまで知られていなかった遺伝的に異なるレトロウイルスを分離し、これが後にHIVと名付けられた*3。 ウイルスは、ウイルスのエンベロープと、それを包むカプシドを含むマトリックスから構成されている。カプシドには、2つの一本鎖RNAゲノムといくつかの酵素が含まれている。ウイルス自体の発見は、エイズに関連した最初の大規模な病気が報告された2年後に行われた*4 *5

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最も一般的なヒトのウイルスのうち、相対的な大きさのウイルス。ただし、核酸は縮尺が異なる。

Structure / 構造

感染したウイルスから抽出された、HIV-1ゲノムの全塩基配列が解明されている*6。HIVゲノムには、少数のウイルスタンパク質がコードされており、HIVタンパク質同士、あるいはHIVと宿主のタンパク質との間で必ず協力関係を構築し、宿主細胞に侵入して、その内部機構をハイジャックする*7。 HIVは他のレトロウイルスとは異なる構造をしており、その大きさは直径約100nmである。 その最も内側の領域には円錐形のコアがあり、その中には2コピーのポジティブセンスssRNAゲノム、逆転写酵素、インテグラーゼ、プロテアーゼ、いくつかの小タンパク質、そして主要なコアタンパク質が含まれている*8. ヒト免疫不全ウイルス(HIV)のゲノムには、HIVのライフサイクルにおいて重要な役割を果たす8種類のウイルスタンパク質がコードされている*9

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HIVの模式図

HIV-1は、2本の非共有結合したスプライスされていないポジティブセンスの一本鎖RNAが、レンチウイルスに典型的なウイルスタンパク質 p24 からなる円錐形のキャプシドに包まれた構造をしている*10 *11。 2コピーのRNA鎖は、ウイルス複製の逆転写時に起こるHIV-1の組み換えに貢献するのに不可欠である。 一本鎖のRNAが2コピー含まれているのに、DNAプロウイルスが1つしか生成されないことは「仮二倍性(pseudodiploidy)」と呼ばれる*12

RNA成分は9749ヌクレオチドの長さを持ち*13 *14、5' cap (Gppp)、3'poly(A)テール、そして多くのオープンリーディングフレーム(ORF、タンパク質へと転写・翻訳される可能性のあるDNA配列を指す)を持つ*15。 ウイルスの構造タンパク質は、長いORFにコードされていて、小さなORFはウイルスのライフサイクル(付着、膜融合、複製、組み立て)の制御因子をコードしている*16

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インタクトな(失われた部分がない)ウイルス粒子における未熟なHIV-1キャプシドの構造

一本鎖のRNAは、p7ヌクレオカプシドタンパク質、後期アセンブリータンパク質p6、逆転写酵素やインテグラーゼなどのビリオン(細胞外において、ウイルスが粒子構造をとった状態)の発生に不可欠な酵素と強固に結合している。リジンtRNAは、マグネシウム依存性の逆転写酵素のプライマーとなる*17。 ヌクレオカプシドは、ゲノムRNAと結合し(6量体あたり1分子)、ヌクレアーゼによる消化からRNAを保護している。また、ビリオン粒子の中には、Vif、Vpr、Nef、およびウイルスプロテアーゼが封入されている(要出典)。 ビリオンのエンベロープは、宿主細胞由来の細胞膜によって形成されており、この細胞膜は、ウイルスのp17タンパク質からなるマトリックスによって支持され、ビリオン粒子の完全性を確保している。ビリオンの表面には、gp120とgp41のヘテロ2量体からなる3量体のエンベロープ糖タンパク質(Env)が限られた数だけ存在している。 Envは、宿主の一次受容体であるCD4、およびその共同受容体(co-receptor、主にCCR5またはCXCR4)と結合し、標的細胞へのウイルス侵入を引き起こす役割を担っている*18

ウイルスの表面にある唯一のタンパク質であるエンベロープ糖タンパク質(gp120とgp41)は、HIVワクチン開発の主要なターゲットとなっている*19。 三量体のエンベロープスパイクの質量の半分以上が、N-結合型糖鎖である。 この糖鎖は、ウイルスタンパク質が抗体によって中和されるのを防ぐために、高い密度で存在している。 これは、既知の分子の中で最も高密度にグリコシル化された分子の一つであり、 その密度は、小胞体やゴルジ装置での生合成中における糖鎖の通常成熟プロセスを妨げるほどに十分に高い*20 *21。 そのため、大部分の糖鎖は、分泌物や細胞表面のヒト糖タンパク質には通常存在しない未熟な「高マンノース」糖鎖として滞留する*22。 この異常な処理と高密度は、これまでに同定されたほとんどすべての広義の中和抗体(数ヶ月から数年にわたって感染している患者のサブセットから得られたもの)が、これらのエンベロープ糖鎖に結合するか、あるいはこれらの糖鎖に対応できるように適応していることを意味している*23

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HIVスパイクタンパク質(緑)、融合ペプチドのエピトープ(赤)、融合ペプチドに結合する広義の中和抗体(黄)を示した図

現在、ウイルススパイクの分子構造は、X線結晶構造解析*24と低温電子顕微鏡法*25によって決定されている。 このような構造生物学の進歩は、gp41にユニット内ジスルフィド結合とイソロイシンからプロリンへの変異を導入することで、ウイルススパイクの安定した組換え型を開発したことによって可能になった*26. いわゆる、SOSIP三量体は、生来のウイルススパイクの抗原性を再現するだけでなく、生来のウイルスに見られるのと同じ程度の未熟な糖鎖を示す*27。 組換え三量体ウイルススパイクは、標的エピトープに対する免疫反応を抑制する作用を持つ組換え単量体gp120よりも、非中和性のエピトープが少ないため、有望なワクチン候補となる*28

その2に続く

skume.net

*1:Barré-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, Nugeyre MT, Chamaret S, Gruest J, Dauguet C, Axler-Blin C, Vézinet-Brun F, Rouzioux C, Rozenbaum W, Montagnier L (May 1983). "Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS)". Science. 220 (4599): 868–71. Bibcode:1983Sci...220..868B. doi:10.1126/science.6189183. PMID 6189183. S2CID 390173.

*2:Gallo RC, Sarin PS, Gelmann EP, Robert-Guroff M, Richardson E, Kalyanaraman VS, Mann D, Sidhu GD, Stahl RE, Zolla-Pazner S, Leibowitch J, Popovic M (May 1983). "Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS)". Science. 220 (4599): 865–7. Bibcode:1983Sci...220..865G. doi:10.1126/science.6601823. PMID 6601823.

*3:Churi C, Ross MW (2015). "Hiv/Aids". In Whelehan P, Bolin A (eds.). The international encyclopedia of human sexuality. Wiley. ISBN 9781405190060. OCLC 949701914.

*4:Centers for Disease Control (June 1981). "Pneumocystis pneumonia--Los Angeles". MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report. 30 (21): 250–2. PMID 6265753.

*5:Centers for Disease Control (CDC) (July 1981). "Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men--New York City and California" (PDF). MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report. 30 (25): 305–8. PMID 6789108. Archived from the original on October 22, 2012. Retrieved September 15, 2017.

*6:Watts JM, Dang KK, Gorelick RJ, Leonard CW, Bess JW, Swanstrom R, Burch CL, Weeks KM (August 2009). "Architecture and secondary structure of an entire HIV-1 RNA genome". Nature. 460 (7256): 711–6. Bibcode:2009Natur.460..711W. doi:10.1038/nature08237. PMC 2724670. PMID 19661910.

*7:Li G, De Clercq E (September 2016). "HIV Genome-Wide Protein Associations: a Review of 30 Years of Research". Microbiology and Molecular Biology Reviews. 80 (3): 679–731. doi:10.1128/MMBR.00065-15. PMC 4981665. PMID 27357278.

*8:Singleton P, Sainsbury D, eds. (2006). "Hiv". Dictionary of microbiology & molecular biology (3rd ed.). Hoboken, NJ: Wiley. ISBN 9780470035450. OCLC 71223221.

*9:Li G, De Clercq E (September 2016). "HIV Genome-Wide Protein Associations: a Review of 30 Years of Research". Microbiology and Molecular Biology Reviews. 80 (3): 679–731. doi:10.1128/MMBR.00065-15. PMC 4981665. PMID 27357278.

*10:Montagnier L (1999). "Human Immunodeficiency Viruses (Retroviridae)". Encyclopedia of Virology (2nd ed.). pp. 763–774.

*11:Lu K, Heng X, Summers MF (July 2011). "Structural determinants and mechanism of HIV-1 genome packaging". Journal of Molecular Biology. 410 (4): 609–33. doi:10.1016/j.jmb.2011.04.029. PMC 3139105. PMID 21762803

*12:Hwang CK, Svarovskaia ES, Pathak VK (October 2001). "Dynamic copy choice: steady state between murine leukemia virus polymerase and polymerase-dependent RNase H activity determines frequency of in vivo template switching". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (21): 12209–14. Bibcode:2001PNAS...9812209H. doi:10.1073/pnas.221289898. PMC 59793. PMID 11593039.

*13:Wain-Hobson S, Sonigo P, Danos O, Cole S, Alizon M (January 1985). "Nucleotide sequence of the AIDS virus, LAV". Cell. 40 (1): 9–17. doi:10.1016/0092-8674(85)90303-4. PMID 2981635. S2CID 33055050.

*14:Ratner L, Haseltine W, Patarca R, Livak KJ, Starcich B, Josephs SF, Doran ER, Rafalski JA, Whitehorn EA, Baumeister K (1985). "Complete nucleotide sequence of the AIDS virus, HTLV-III". Nature. 313 (6000): 277–84. Bibcode:1985Natur.313..277R. doi:10.1038/313277a0. PMID 2578615. S2CID 4316242.

*15:Castelli JC, Levy A (2002). "HIV (Human Immunodeficiency Virus)". Encyclopedia of Cancer. 2 (2nd ed.). pp. 407–415.

*16:Castelli JC, Levy A (2002). "HIV (Human Immunodeficiency Virus)". Encyclopedia of Cancer. 2 (2nd ed.). pp. 407–415.

*17:Montagnier L (1999). "Human Immunodeficiency Viruses (Retroviridae)". Encyclopedia of Virology (2nd ed.). pp. 763–774.

*18:Checkly MA, Freed EO (22 July 2011). "HIV-1 envelope glycoprotein biosynthesis, trafficking, and incorporation". Journal of Molecular Biology. 410 (4): 582–608. doi:10.1016/j.jmb.2011.04.042. PMC 3139147. PMID 21762802.

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*20:Behrens AJ, Vasiljevic S, Pritchard LK, Harvey DJ, Andev RS, Krumm SA, Struwe WB, Cupo A, Kumar A, Zitzmann N, Seabright GE, Kramer HB, Spencer DI, Royle L, Lee JH, Klasse PJ, Burton DR, Wilson IA, Ward AB, Sanders RW, Moore JP, Doores KJ, Crispin M (March 2016). "Composition and Antigenic Effects of Individual Glycan Sites of a Trimeric HIV-1 Envelope Glycoprotein". Cell Reports. 14 (11): 2695–706. doi:10.1016/j.celrep.2016.02.058. PMC 4805854. PMID 26972002.

*21:Pritchard LK, Spencer DI, Royle L, Bonomelli C, Seabright GE, Behrens AJ, Kulp DW, Menis S, Krumm SA, Dunlop DC, Crispin DJ, Bowden TA, Scanlan CN, Ward AB, Schief WR, Doores KJ, Crispin M (June 2015). "Glycan clustering stabilizes the mannose patch of HIV-1 and preserves vulnerability to broadly neutralizing antibodies". Nature Communications. 6: 7479. Bibcode:2015NatCo...6.7479P. doi:10.1038/ncomms8479. PMC 4500839. PMID 26105115.

*22:Pritchard LK, Harvey DJ, Bonomelli C, Crispin M, Doores KJ (September 2015). "Cell- and Protein-Directed Glycosylation of Native Cleaved HIV-1 Envelope". Journal of Virology. 89 (17): 8932–44. doi:10.1128/JVI.01190-15. PMC 4524065. PMID 26085151.

*23:Crispin M, Doores KJ (April 2015). "Targeting host-derived glycans on enveloped viruses for antibody-based vaccine design". Current Opinion in Virology. Viral pathogenesis • Preventive and therapeutic vaccines. 11: 63–9. doi:10.1016/j.coviro.2015.02.002. PMC 4827424. PMID 25747313.

*24:Julien JP, Cupo A, Sok D, Stanfield RL, Lyumkis D, Deller MC, Klasse PJ, Burton DR, Sanders RW, Moore JP, Ward AB, Wilson IA (December 2013). "Crystal structure of a soluble cleaved HIV-1 envelope trimer". Science. 342 (6165): 1477–83. Bibcode:2013Sci...342.1477J. doi:10.1126/science.1245625. PMC 3886632. PMID 24179159.

*25:Lyumkis D, Julien JP, de Val N, Cupo A, Potter CS, Klasse PJ, Burton DR, Sanders RW, Moore JP, Carragher B, Wilson IA, Ward AB (December 2013). "Cryo-EM structure of a fully glycosylated soluble cleaved HIV-1 envelope trimer". Science. 342 (6165): 1484–90. Bibcode:2013Sci...342.1484L. doi:10.1126/science.1245627. PMC 3954647. PMID 24179160.

*26:Sanders RW, Derking R, Cupo A, Julien JP, Yasmeen A, de Val N, Kim HJ, Blattner C, de la Peña AT, Korzun J, Golabek M, de Los Reyes K, Ketas TJ, van Gils MJ, King CR, Wilson IA, Ward AB, Klasse PJ, Moore JP (September 2013). "A next-generation cleaved, soluble HIV-1 Env trimer, BG505 SOSIP.664 gp140, expresses multiple epitopes for broadly neutralizing but not non-neutralizing antibodies". PLOS Pathogens. 9 (9): e1003618. doi:10.1371/journal.ppat.1003618. PMC 3777863. PMID 24068931.

*27:Pritchard LK, Vasiljevic S, Ozorowski G, Seabright GE, Cupo A, Ringe R, Kim HJ, Sanders RW, Doores KJ, Burton DR, Wilson IA, Ward AB, Moore JP, Crispin M (June 2015). "Structural Constraints Determine the Glycosylation of HIV-1 Envelope Trimers". Cell Reports. 11 (10): 1604–13. doi:10.1016/j.celrep.2015.05.017. PMC 4555872. PMID 26051934.

*28:de Taeye SW, Ozorowski G, Torrents de la Peña A, Guttman M, Julien JP, van den Kerkhof TL, Burger JA, Pritchard LK, Pugach P, Yasmeen A, Crampton J, Hu J, Bontjer I, Torres JL, Arendt H, DeStefano J, Koff WC, Schuitemaker H, Eggink D, Berkhout B, Dean H, LaBranche C, Crotty S, Crispin M, Montefiori DC, Klasse PJ, Lee KK, Moore JP, Wilson IA, Ward AB, Sanders RW (December 2015). "Immunogenicity of Stabilized HIV-1 Envelope Trimers with Reduced Exposure of Non-neutralizing Epitopes". Cell. 163 (7): 1702–15. doi:10.1016/j.cell.2015.11.056. PMC 4732737. PMID 26687358.